研究人員首先分析了荷蘭奈梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心遺傳檢測項目中的外顯子組測序結(jié)果，包括820名輕度到重度智力障礙兒童及其父母的數(shù)據(jù)，隨后又分析了已發(fā)表研究中約1300個家庭（雙親和孩子）的測序數(shù)據(jù)。

從這2104個家庭中出現(xiàn)的2637個新生突變中，研究人員發(fā)現(xiàn)了10個基因出現(xiàn)新生功能缺失突變過表達，其中包括染色質(zhì)修飾、脆性X染色體、突觸可塑性以及胚胎發(fā)育通路相關(guān)的基因。這項研究結(jié)果近期發(fā)表在《Nature Neuroscience》上。

文章共同通訊作者、奈梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心人類遺傳學(xué)研究員Christian Gilissen等人寫道，“我們的研究表明了新生突變對一系列神經(jīng)發(fā)育表型的影響。大量罕見的顯性發(fā)育障礙基因還有待進一步被鑒定。”

10個新的智力障礙易感基因的發(fā)現(xiàn)過程

研究小組選取患有智力障礙的461個男孩和359個女孩以及他們的父母，利用安捷倫SureSelect富集系統(tǒng)分離基因組的蛋白編碼序列，利用Illumina HiSeq測序儀進行測序，外顯子組測序平均深度為75X。

研究人員發(fā)現(xiàn)了1083個疑似新生突變，這些突變影響了915個基因。他們又分析了基因特異性突變率，發(fā)現(xiàn)了18個已知智力障礙基因在患者組中受到新生突變不成比例的影響。

為了找到新的候選基因，研究小組去除掉攜帶有已知智力障礙基因的個體，再次進行分析，將候選基因縮小到4個基因，分別為DLG4、PPM1D、SOX5和TCF20，在智力障礙兒童中這四個基因頻繁地出現(xiàn)新生突變。

研究人員進一步結(jié)合已發(fā)表研究中測序家庭的數(shù)據(jù)，共對2104個家庭的測序數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了另外6個候選基因。

在1471個沒有已知智力障礙基因突變的個體中，研究人員對受1400個新生突變影響的1235個基因進行meta分析，結(jié)果在較小樣本集合中發(fā)現(xiàn)了4個基因（DLG4、PPM1D、SOX5、TCF20），以及另外6個基因：RAC1、SMAD6、SON、TLK2、TRIP12和SYNCRIP，在智力障礙患者中這些基因會出現(xiàn)更多的功能缺失性新生突變。

研究小組指出，在一些基因中出現(xiàn)的新生突變可能會產(chǎn)生重疊的臨床特征，例如在兩個接受檢測的小孩中發(fā)現(xiàn)了TLK2基因的突變，這兩個孩子具有相似的面部先天性畸形。

這項新分析中鑒定出的許多受新生突變影響的基因和通路，與智力障礙、自閉癥譜系障礙（ASD）或其他神經(jīng)發(fā)育疾病患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基因重疊。

但文章作者表示，他們鑒定出的新基因中只有兩個基因與另一篇發(fā)布在bioRxiv上的發(fā)育障礙研究檢測到的受新生突變影響的基因重疊，不認同神經(jīng)發(fā)育疾病中大部分受新生突變影響的基因已經(jīng)被鑒定出來了的這種觀點。