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     免疫檢查點抑制劑（抗 CTLA4、抗 PD1、抗 PDL1、抗 PD1/PDL1 與抗 CTLA4 聯(lián)合治 療）治療癌癥患者是近年來腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重大突破，是一種新型的癌癥治療手段。

     Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一種在激活的 T 細(xì)胞上表達(dá)的受體，與其配 體 PD-L1 和 PD-L2 結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。 PD-1 配體存在于大多數(shù)癌癥中，PD-1-PD- L1/2 相互作用會抑制 T 細(xì)胞活性，并使癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。 PD1 與 PDL1 結(jié)合可以減弱 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視，導(dǎo)致免疫反應(yīng)缺失，甚至導(dǎo)致 T 細(xì)胞凋亡。PD1-PDL1 抑制劑可 解除抗腫瘤 T 細(xì)胞的免疫抑制，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞增殖并滲透到腫瘤微環(huán)境中并誘導(dǎo)抗腫瘤 反應(yīng)。PD1-PDL1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是腫瘤免疫抑制的重要組成部分，可以抑制 T 淋巴細(xì)胞的 興奮，增強腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，從而實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。

     CTLA4 是一種 T 細(xì)胞共受體，也被稱為 CD152。與 CD28 相比，CTLA4 與 B7 家族分 子（包括 CD80 和 CD86）在抗原呈遞細(xì)胞（APCs）上具有更強的結(jié)合親和力。盡管 CTLA4 與 B7 共刺激受體結(jié)合，但它在 T 細(xì)胞的活化中起負(fù)作用。在 T 細(xì)胞受體（TCR） 識別 APC 的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈遞的抗原后，T 細(xì)胞的 CD28 與 APC 的 B7 結(jié)合，通過阻斷 T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)、減少 T 淋巴細(xì)胞增殖、抑制 Treg 淋巴細(xì)胞活性、減少細(xì) 胞因子分泌，導(dǎo)致 T 細(xì)胞活化從而抑制免疫反應(yīng)。

     聯(lián)合阻斷 CTLA4 和 PD1 信號通路可延長 B16 黑色素瘤模型和 K7M2 轉(zhuǎn)移性骨肉瘤模 型的動物存活時間，而單獨使用抗體阻斷 CTLA-4 或 PD-1，效果有限。而在臨床上，PD- 1/L1 與 CTLA4 的抗體組合療法也已被廣泛研究及應(yīng)用，Nivolimab+Ipilimumab 的聯(lián)合方案 獲美國 FDA 批準(zhǔn)治療黑色素瘤，成為上市的聯(lián)合方案，此后又有多個適應(yīng)癥 獲批（腎癌、肝癌及結(jié)直腸癌等）。

     PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell 報 告 基 因 藥 靶 模 型 很 好 的 模 擬 了 體 內(nèi) PD1&CTLA4 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，原理見下圖所示。

Figure 1. PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell 細(xì)胞模型原理圖

Figure 2. Recombinant PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell PD1&CTLA4.

Figure 3. Dose Response of Blocking Antibodies in PD1/CTLA4 Dual Effector Reporter Cell (C16) With PDL1 CD80&CD86 aAPC Cell(C14).